背景技術(shù)：

1、

2、已經(jīng)在其抗微生物特性的背景下探索了乳鐵蛋白。然而，乳鐵蛋白制劑通常源自先前加工和/或先前處理的乳制品，諸如巴氏滅菌奶源，或重組產(chǎn)生。相對于未加工和/或未處理的奶源中發(fā)現(xiàn)的乳鐵蛋白，此類生產(chǎn)策略可導(dǎo)致乳鐵蛋白的性質(zhì)發(fā)生變化，諸如變性、生物活性降低、鐵結(jié)合能力降低、糖基化改變和/或缺乏翻譯后修飾保留。此外，現(xiàn)有的純化乳鐵蛋白產(chǎn)品通常含有大量雜質(zhì)。

3、本領(lǐng)域中缺乏針對保留乳鐵蛋白的天然生物活性的乳鐵蛋白制品和制劑，包括通常不含雜質(zhì)(例如，其他蛋白質(zhì)、酶、內(nèi)毒素、朊病毒等)的乳鐵蛋白，包括藥學上可接受的(例如，fda可注冊的)乳鐵蛋白制品和制劑，特別是用于傷口護理和其他應(yīng)用領(lǐng)域。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、

2、本文提供了一種包含乳鐵蛋白的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制用于遞送至非人受試者。在一些方面，非人類受試者是家畜動物。在一些方面，家畜動物是馬、牛、豬、綿羊、山羊、雞或駱駝。在一些方面，非人受試者是寵物。在一些方面，寵物是貓或狗。

3、在一些方面，藥物組合物被配制為動物飼料、動物飲水、動物咀嚼物、寵物食品添加劑或動物乳替代品。

4、在一些方面，藥物組合物被配制用于局部施用。在一些方面，用于局部施用的制劑包含粉末。在一些方面，粉末包括冷凍干燥粉末。在一些方面，用于局部施用的制劑包含乳頭藥浴液(teat?dip)。

5、在一些方面，藥物組合物被配制為鼻噴霧劑。

6、在一些方面，藥物組合物被配制用于注射到非人動物中。

7、在一些方面，藥物組合物被配制成吸入形式。在一些方面，吸入形式是霧化器、吸入器、氣霧劑或噴霧形式。

8、在一些方面，藥物組合物被配制用于遞送至傷口。在一些方面，藥物組合物被配制用于遞送至皮膚、視神經(jīng)、結(jié)締、粘膜、胃腸和/或肺組織。在一些方面，傷口包括開放性傷口或潰瘍。在一些方面，潰瘍是靜脈性潰瘍或動脈性潰瘍。在一些方面，傷口選自由以下組成的組：燒傷、咬傷、切傷、感染、潰瘍以及其組合。在一些方面，感染是乳腺炎。在一些方面，燒傷選自由以下組成的組：熱燒傷、化學燒傷、電燒傷、輻射燒傷、摩擦燒傷以及其組合。在一些方面，切傷選自由以下組成的組：刺傷、裂傷、擦傷、切口、截肢以及其組合。在一些方面，切口包括手術(shù)切口。

9、在一些方面，藥物組合物包含生物粘合劑。在一些方面，藥物組合物被配制成選自由以下組成的組的遞送形式：明膠海綿、水凝膠、注入繃帶、粉末、噴霧劑和吸入形式。

10、在一些方面，藥物組合物被配制用于遞送至胃腸道。在一些方面，藥物組合物被配制成包含含有乳鐵蛋白的微囊化、微珠或惰性基質(zhì)的遞送形式。在一些方面，乳鐵蛋白通過流化床干燥產(chǎn)生，以通過造粒、包封、包衣或附聚生成粉末或微珠。在一些方面，藥物組合物被配制成包含腸溶包衣的遞送形式。在一些方面，藥物組合物被配制用于牙科施用。在一些方面，用于牙科施用的制劑是口腔噴霧劑、動物咀嚼物或?qū)櫸锸称诽砑觿?/p>

11、本文還提供了一種包含乳鐵蛋白的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制用于牙科施用。在一些方面，用于牙科施用的制劑是牙膏、漱口水、牙線、口腔噴霧劑、泡騰片、張口器、固位器、口腔填充材料或牙科設(shè)備消毒劑。

12、本文還提供了一種包含乳鐵蛋白的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制用于遞送至眼睛。在一些方面，用于遞送至眼睛的制劑包括滴眼劑、隱形眼鏡護理液、洗眼液或眼噴霧劑。

13、本文還提供了一種包含乳鐵蛋白的組合物，其中所述組合物被配置成生殖健康形式。在一些方面，生殖健康形式包括潤滑劑、避孕套、凝膠、注入擦拭巾(infused?wipes)或注入藥棉塊(infused?pads)。

14、本文還提供了一種包含乳鐵蛋白的組合物，其中所述組合物被配制用于對表面進行消毒。在一些方面，表面包括醫(yī)療表面、醫(yī)院設(shè)備、外科手術(shù)工具、外科植入物、牙科設(shè)備、食品制備表面、皮膚、乳頭或肉類表面。

15、本文還提供了一種包含乳鐵蛋白的組合物，其中所述組合物被配制為食品或用于食品產(chǎn)品中。在一些方面，食品和/或食品產(chǎn)品包括動物飼料、乳替代品、初乳替代品、水、飲料或預(yù)包裝食品。

16、本文還提供了一種包含乳鐵蛋白的組合物，其中所述組合物被配制為化妝品。在一些方面，化妝品包括乳霜、乳液、防曬霜或噴霧劑。

17、在一些方面，藥物組合物或組合物包含賦形劑。

18、在一些方面，藥物組合物或組合物包含甾醇基富馬酸鈉、卡波姆、氫氧化鈉、甘油、苯甲酸鈉、苯甲酸、檸檬酸和/或其組合。在一些方面，藥物組合物或組合物包含木糖醇、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、糖醇、三氯蔗糖和/或其組合。在一些方面，藥物組合物或組合物包含異麥芽酮糖醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或其組合。在一些方面，藥物組合物或組合物包含糖粉、膠基、玉米糖漿、阿拉伯膠和/或其組合。在一些方面，藥物組合物或組合物包含hig?pwd-04、膠囊化粉末調(diào)味劑、無水或天然咖啡因、膠囊化三氯蔗糖或三氯蔗糖、膠囊化安賽蜜(acesulfame-k)和阿斯巴甜、阿斯巴甜、安賽蜜、三醋精、二氧化硅和/或其組合。

19、在一些方面，藥物組合物或組合物包含促凝劑。在一些方面，促凝劑包括凝血酶、支鏈淀粉、高嶺土和/或其組合。

20、在一些方面，藥物組合物或組合物包含收斂劑。在一些方面，收斂劑選自由以下組成的組：明礬、阿拉伯膠、鼠尾草、蓍草、金縷梅、楊梅、蒸餾醋、柿子、綠茶、紅茶、檸檬酸、蔓越莓汁和/或提取物、葡萄柚汁和/或提取物、無機酸以及其組合。

21、在一些方面，乳鐵蛋白是牛乳鐵蛋白。在一些方面，乳鐵蛋白未經(jīng)處理。在一些方面，乳鐵蛋白未經(jīng)化學處理、酶處理、酸處理和/或熱處理。在一些方面，乳鐵蛋白未經(jīng)熱處理。在一些方面，乳鐵蛋白未在50℃或更高、51℃或更高、52℃或更高、53℃或更高、54℃或更高、或55℃或更高的溫度下熱處理。在一些方面，乳鐵蛋白未在55℃或更高的溫度下熱處理。

22、在一些方面，純化的乳鐵蛋白包含如通過圓二色性評估的天然構(gòu)象。

23、在一些方面，純化的乳鐵蛋白包含如通過差示掃描量熱法(dsc)評估的天然構(gòu)象。在一些方面，天然構(gòu)象包含脫鐵乳鐵蛋白(apolactoferrin)和/或全鐵乳鐵蛋白(hololactoferrin)構(gòu)象。在一些方面，脫鐵乳鐵蛋白構(gòu)象具有60.2℃?+/-?.8℃的解鏈溫度峰，和/或全鐵乳鐵蛋白構(gòu)象具有88.38℃?+/-?.8℃的解鏈溫度峰。

24、在一些方面，純化的乳鐵蛋白能夠結(jié)合鐵。在一些方面，至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的純化的乳鐵蛋白能夠結(jié)合鐵。在一些方面，至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的純化的乳鐵蛋白能夠結(jié)合鐵。在一些方面，至少99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%的純化的乳鐵蛋白能夠結(jié)合鐵。在一些方面，通過dsc評估結(jié)合鐵的能力。

25、在一些方面，純化的乳鐵蛋白包含翻譯后修飾。在一些方面，翻譯后修飾包括糖基化。

26、在一些方面，純化的乳鐵蛋白包含至少79000-86000?da的平均分子量。

27、在一些方面，純化的乳鐵蛋白經(jīng)干燥。在一些方面，純化的乳鐵蛋白已通過冷凍干燥/凍干、流化床干燥或低溫噴霧干燥進行干燥。在一些方面，純化的乳鐵蛋白通過乳鐵蛋白純化保持處于液體形式。

28、在一些方面，組合物還包含鐵分子。在一些方面，純化的乳鐵蛋白與鐵分子絡(luò)合。在一些方面，鐵分子包含fe2+或fe3+。在一些方面，純化的乳鐵蛋白與銅、鋅、錳和/或鎵分子絡(luò)合。在一些方面，純化的乳鐵蛋白與鋅分子絡(luò)合。

29、在一些方面，組合物包含5eu/kg或更低水平的內(nèi)毒素。

30、在一些方面，乳鐵蛋白已從天然乳制品中純化，所述天然乳制品未經(jīng)處理。在一些方面，天然乳制品在乳鐵蛋白的純化之前未經(jīng)加工。在一些方面，天然乳制品在乳鐵蛋白的純化之前未經(jīng)化學處理、酶處理、酸處理或熱處理。在一些方面，天然乳制品在乳鐵蛋白的純化之前未經(jīng)熱處理。在一些方面，熱處理包括50℃或更高、51℃或更高、52℃或更高、53℃或更高、54℃或更高、或55℃或更高的溫度。在一些方面，熱處理包括55℃或更高的溫度。

31、在一些方面，乳鐵蛋白已從天然乳制品中純化，所述天然乳制品在乳鐵蛋白的純化之前已被分離成脫脂乳和奶油。在一些方面，分離成脫脂乳和奶油包括冷碗分離(cold-bowl?separation)。在一些方面，乳鐵蛋白已從天然乳制品中純化，所述天然乳制品在乳鐵蛋白的純化之前已進行酸處理。在一些方面，酸處理包括除去不溶性酪蛋白。在一些方面，酸處理在4.0或更大的ph下進行。

32、在一些方面，乳鐵蛋白的濃度介于0.1至0.5?mg/ml之間、介于0.125至0.5?mg/ml之間、介于0.1至1?mg/ml之間、介于0.1至0.25?mg/ml之間或介于0.125至0.25?mg/ml之間。在一些方面，乳鐵蛋白的濃度介于0.125至0.5?mg/ml之間。在一些方面，乳鐵蛋白的濃度為1?mg/ml或更低。

33、本文還提供了一種制造本文所述的藥物組合物或組合物中的任一種的方法。在一些方面，所述方法包括選自由以下組成的組的一個或多個步驟：色譜法、過濾和干燥。在一些方面，所述方法包括色譜法、過濾和干燥步驟中的每一個。在一些方面，所述方法包括壓制成劑型。

34、本文還提供了一種治療疾病或疾患的方法，所述方法包括施用本文所述的藥物組合物或組合物中的任一種。在一些方面，疾病或疾患選自由以下組成的組：致病性疾病、胃腸(gi)感染、傷口感染、過敏性疾患、炎癥性疾患以及其組合。在一些方面，疾病或疾患是乳腺炎。

35、本文還提供了一種治療致病性疾病的方法，所述方法包括向受試者施用本文所述的藥物組合物或組合物中的任一種。在一些方面，施用是預(yù)防性的。在一些方面，受試者處于暴露于病原體的風險中。在一些方面，受試者已經(jīng)暴露于病原體。在一些方面，受試者已被診斷患有病原體感染。

36、本文還提供了一種降低致病性疾病的風險的方法，所述方法包括向受試者施用本文所述的藥物組合物或組合物中的任一種。在一些方面，降低致病性疾病的風險包括向受試者的傷口施用藥物組合物或組合物。在一些方面，藥物組合物或組合物的施用包括局部施用。在一些方面，局部施用包括施用粉末。在一些方面，粉末包含冷凍干燥的乳鐵蛋白。在一些方面，用于局部施用的制劑包含微珠。在一些方面，微珠包含流化床干燥的微珠。在一些方面，流化床干燥的微珠通過造粒、包封、包衣或附聚產(chǎn)生。在一些方面，受試者已經(jīng)暴露于病原體和/或已被診斷患有病原體感染。在一些方面，病原體包括經(jīng)口和/或經(jīng)鼻傳播的微生物。在一些方面，病原體包括空氣傳播的微生物。在一些方面，病原體包括病毒。在一些方面，病毒包括呼吸道病毒。在一些方面，病原體包括細菌或真菌。

37、在一些方面，治療疾病或疾患包括疾病或疾患的預(yù)防性治療。

38、本文還提供了一種降低感染的風險的方法，所述方法包括向受試者施用本文所述的藥物組合物或組合物中的任一種。在一些方面，受試者具有處于感染的風險的傷口。在一些方面，藥物組合物或組合物的施用包括局部施用。在一些方面，局部施用包括施用包含乳鐵蛋白的粉末、微珠或惰性基質(zhì)。在一些方面，粉末包含冷凍干燥的乳鐵蛋白。在一些方面，乳鐵蛋白包括流化床干燥的乳鐵蛋白。在一些方面，乳鐵蛋白通過流化床干燥產(chǎn)生，以通過造粒、包封、包衣或附聚生成粉末或微珠。

39、本文還提供了一種促進組織的傷口愈合的方法，所述方法包括向受試者組織的傷口施用上述藥物組合物或組合物中的任一種。在一些方面，傷口選自由以下組成的組：燒傷、切傷、感染、潰瘍以及其組合。在一些方面，燒傷選自由以下組成的組：其中燒傷選自由以下組成的組：熱燒傷、化學燒傷、電燒傷、輻射燒傷、摩擦燒傷以及其組合。在一些方面，切傷選自由以下組成的組：刺傷、裂傷、擦傷、切口、截肢以及其組合。在一些方面，組織是皮膚、肺組織或其組合。在一些方面，切口是手術(shù)切口。在一些方面，所述方法包括治療選自由以下組成的組的疾病或疾患：致病性疾病、胃腸(gi)感染、傷口感染、過敏性疾患、炎癥性疾患以及其組合。在一些方面，治療疾病或疾患包括減輕疼痛和/或炎癥。在一些方面，治療疾病或疾患包括疾病或疾患的預(yù)防性治療。在一些方面，藥物組合物或組合物的施用包括局部施用至傷口。在一些方面，局部施用包括施用粉末。在一些方面，粉末包含冷凍干燥的乳鐵蛋白。在一些方面，乳鐵蛋白包括流化床干燥的乳鐵蛋白。在一些方面，乳鐵蛋白通過流化床干燥產(chǎn)生，以通過造粒、包封、包衣或附聚生成粉末或微珠。

40、本文還提供了一種對表面進行消毒的方法，所述方法包括向所述表面施加本文所述的藥物組合物或組合物中的任一種。在一些方面，表面包括醫(yī)療表面、醫(yī)院設(shè)備、外科手術(shù)工具、外科植入物、牙科設(shè)備、食品制備表面、皮膚、乳頭或肉類表面。在一些方面，皮膚包括傷口。在一些方面，消毒能夠抑制微生物生長。在一些方面，抑制微生物生長包括抑制或防止生物膜形成。

41、在一些方面，乳鐵蛋白的濃度介于0.1至0.5?mg/ml之間、介于0.125至0.5?mg/ml之間、介于0.1至1?mg/ml之間、介于0.1至0.25?mg/ml之間或介于0.125至0.25?mg/ml之間。在一些方面，乳鐵蛋白的濃度介于0.125至0.5?mg/ml之間。在一些方面，乳鐵蛋白的濃度為1?mg/ml或更低。