本文提供的實施例涉及靶向不同細胞以調節免疫反應的組合物。

背景技術：

1、細胞介導免疫在身體的免疫反應中起關鍵作用。不幸的是，不受控制的細胞介導免疫可能導致疾病或自身免疫病狀。目前可用的大多數治療通過靶向一種因子來調節身體的免疫反應。然而，這些治療并不總是有效的，因此，仍然需要調節細胞介導免疫的治療。相反，在治療癌癥時，需要激活身體的免疫反應以靶向癌細胞。目前批準的分子免疫腫瘤學產品通常僅透過結合單一受體而靶向一種類型的細胞，這可導致治療這些癌癥的免疫反應激活不完全。本文提供的實施例滿足這些需求以及其它需求。

技術實現思路

1、在一些實施例中，提供一種抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其包含本文所提供的多肽。

2、在一些實施例中，提供一種抗fcγriib抗體或其抗原結合片段，其包含本文所提供的多肽。

3、在一些實施例中，提供多肽，其包含i)抗pd-1抗體或其抗原結合片段；ii)fc多肽；和iii)抗fcγriib抗體或其抗原結合片段，其中所述fc多肽選擇性地結合至fcγriib或無效應。

4、在一些實施例中，提供多肽，其包含i)抗pd-1抗體或其抗原結合片段以及fc多肽，其中所述fc多肽選擇性地結合至fcγriib。在一些實施例中，包含抗pd-1抗體或其抗原結合片段以及fc多肽(其中所述fc多肽選擇性地結合至fcγriib)的多肽不包含選擇性地結合至fcγriib的抗體。

5、在一些實施例中，提供治療受試者的自身免疫病癥的方法，所述方法包含向所述受試者施用本文所提供的多肽、分子或組合物。

6、在一些實施例中，提供治療受試者的癌癥的方法，所述方法包含向所述受試者施用本文所提供的多肽、分子或組合物。

7、在一些實施例中，用多肽調節兩種類型的細胞的方法，所述方法包含使所述兩種類型的細胞與本文所提供的多肽、分子或組合物接觸。

8、在一些實施例中，提供調節受試者中兩種類型的細胞的活性的方法，所述方法包含向所述受試者施用本文所提供的多肽、分子或組合物。

9、在一些實施例中，抑制i)激活的免疫細胞(例如t細胞)以及ii)b細胞、抗原呈遞細胞(apc)或骨髓細胞的活性的方法，所述方法包含向受試者施用本文所提供的多肽、分子或組合物，或使所述激活的免疫細胞以及所述b細胞或抗原呈遞細胞與本文所提供的多肽、分子或組合物接觸。

10、在一些實施例中，提供抑制或增強激活的免疫細胞(例如t細胞)以及b細胞、抗原呈遞細胞(apc)或骨髓細胞的活性的方法，所述方法包含向受試者施用本文所提供的多肽、分子或組合物，或使所述激活的免疫細胞以及所述b細胞或抗原呈遞細胞與本文所提供的多肽、分子或組合物接觸。

11、在一些實施例中，提供核酸分子，其編碼本文所提供的多肽。

1.一種抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其結合于pd-1上的表位，所述表位包含殘基p39、a40、l41、l42、v43、v44、t45、d48、e61、s62、h107、l128、a129、p130、k131、a132、q133、r143、t145、e146、r147、r148、a149、e150、v151、p152、a154或它們的任何組合。

2.根據權利要求1所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述抗pd-1抗體或其抗原結合片段結合于pd-1上的表位，所述表位包含pd-1的殘基p39、a40、l41、l42、v43、v44、t45、d48、h107、r143、t145、r147和r148。

3.根據權利要求1所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述抗pd-1抗體或其抗原結合片段結合于pd-1上的表位，所述表位包含pd-1的殘基e61、s62、l128、a129、p130、k131、a132和q133。

4.根據權利要求1所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述抗pd-1抗體或其抗原結合片段結合于pd-1上的表位，所述表位包含pd-1的殘基e146、r147、r148、a149、e150、v151、p152和a154。

5.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述抗pd-1抗體或其抗原結合片段以低結合親和力結合于pd-1的表位。

6.根據權利要求1至5中任一權利要求所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述抗pd-1抗體或其抗原結合片段以不超過150nm的結合親和力結合于pd-1的表位。

7.根據權利要求1至5中任一權利要求所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述抗pd-1抗體或其抗原結合片段以不超過150nm的結合親和力，或以約100nm至約300nm或約75nm至約300nm的親和力結合于pd-1的表位。

8.根據權利要求1至7中任一權利要求所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體是pd-1激動劑。

9.根據權利要求1所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體包含：

10.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體包含：

11.根據權利要求9所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述抗pd-1抗體或其抗原結合片段包含：

12.根據權利要求1所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段包含：

13.根據權利要求12所述的抗體，其中所述抗體包含vh，所述vh包含seq?id?no:530的氨基酸序列；和vl，所述vl包含seq?id?no:537的氨基酸序列。

14.根據權利要求12或13所述的抗體，其中所述抗體包含重鏈(hc)，所述hc包含與seqid?no:691的氨基酸序列的氨基酸序列至少90-99％同一的氨基酸序列；和輕鏈(lc)，所述lc包含與seq?id?no:692的氨基酸序列至少90-99％同一的氨基酸序列。

15.根據權利要求14所述的抗體或其抗原片段，其中所述hc包含seq?id?no:691的氨基酸序列，且所述lc包含seq?id?no:692的氨基酸序列。

16.根據權利要求1至14中任一權利要求所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中包含vh的所述抗pd-1抗體或其抗原結合片段與fc多肽綴合。

17.根據權利要求16所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述fc多肽選擇性地結合于fcγriiβ。

18.根據權利要求16或17所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述fc多肽包含與以下中的任一個具有至少90-99％序列同一性的氨基酸序列：seq?id?no:543、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、544、545、546、683、684、685、686、687、688、689和690。

19.根據權利要求18所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述fc多肽包含以下中的任一個的氨基酸序列：seq?id?no:543、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、544、545、546、683、684、685、686、687、688、689和690。

20.根據權利要求12或13所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述vh與fc多肽綴合。

21.根據權利要求20所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述fc多肽選擇性地結合于fcγriiβ。

22.根據權利要求20所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述fc多肽包含以下中的任一個的氨基酸序列：seq?id?no:543、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、544、545、546、683、684、685、686、687、688、689和690。

23.根據權利要求20所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述fc多肽包含與seqid?no:543的氨基酸序列至少90-99％同一的氨基酸序列，前提是所述fc多肽包含g237e和p238e突變。

24.根據權利要求20所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中所述fc多肽包含seqid?no:543的氨基酸序列。

25.根據權利要求20所述的抗pd-1抗體或其抗原結合片段，其中與所述fc多肽綴合的所述vh包含seq?id?no:691的氨基酸序列。

26.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1至25中任一權利要求所述的抗體或其抗原結合片段和藥學上可接受的賦形劑。

27.一種治療受試者的自身免疫病癥的方法，所述方法包含施用藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至25中任一權利要求所述的抗體或其抗原結合片段和藥學上可接受的賦形劑。

28.根據權利要求27所述的方法，其中所述自身免疫病癥是類風濕性關節炎、斑禿、間質性膀胱炎、狼瘡(例如，狼瘡性腎炎)、慢性腎病(chronic?kidney?disease；ckd)、自身免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、尋常型天皰瘡、牛皮癬、全身性硬皮病、白癜風、阿狄森氏病(addison's?disease)、1型糖尿病、自身免疫甲狀腺炎、奧德氏甲狀腺炎(ord's?thyroiditis)、格雷夫氏病(graves'disease)、自身免疫卵巢炎、子宮內膜異位癥、自身免疫睪丸炎、干燥綜合征(?syndrome)、自身免疫腸病、腹腔病、克羅恩病(crohn's?disease)、顯微鏡下結腸炎、潰瘍性結腸炎、關節炎(例如，牛皮癬性關節炎、ibd相關關節炎或反應性關節炎)、肌肉纖維疼痛、重癥肌無力、溫抗體型溶血性貧血(warmantibody?hemolytic?anemia；waiha)、免疫性血小板減少癥、多發性硬化癥、慢性特發性脫髓鞘型多發性神經病變(chronic?idiopathic?demyelinating?polyneuropathy；cidp)、異位性皮膚炎或濕疹或它們的任何組合。

29.一種增加受試者體內的foxp3+treg的方法，所述方法包含施用藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至25中任一權利要求所述的抗體或其抗原結合片段和藥學上可接受的賦形劑。

30.一種增加受試者體內foxp3+treg中的tigit表達的方法或一種擴增受試者體內的tigit+、foxp3+treg的方法，所述方法包含施用藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至25中任一權利要求所述的抗體或其抗原結合片段和藥學上可接受的賦形劑。

31.一種調節表達pd-1的t細胞和/或表達fcγriiβ的b細胞的方法，所述方法包含施用藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至25中任一權利要求所述的抗體或其抗原結合片段和藥學上可接受的賦形劑。

32.根據權利要求31所述的方法，其中所述抗體抑制表達pd-1的激活t細胞。

33.根據權利要求31或32所述的方法，其中所述抗體抑制所述b細胞的激活。

34.一種核酸分子，其編碼根據權利要求1至25中任一權利要求所述的抗體或其抗原結合片段。

35.一種載體，其包含根據權利要求34所述的核酸分子。

36.一種細胞，其包含根據權利要求34所述的核酸分子或根據權利要求35所述的載體。

37.一種制備根據權利要求1至25中任一權利要求所述的抗體或其抗原結合片段的方法，所述方法包含將包含編碼所述抗體或其抗原片段的核酸分子的細胞在足以產生所述抗體或其抗原片段的條件下進行培養。

38.一種抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其包含多肽，所述多肽包含：

39.根據權利要求38所述的抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其中所述多肽包含：

40.根據權利要求38所述的抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其中所述多肽包含：

41.根據權利要求38至40中任一權利要求所述的抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其中所述多肽包含：

42.根據權利要求38至41中任一權利要求所述的抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其中所述抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段與fc多肽綴合。

43.根據權利要求42所述的抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其中所述fc多肽選擇性地結合于fcγriiβ。

44.根據權利要求42所述的抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其中所述fc多肽包含以下中的任一個的氨基酸序列：seq?id?no:543、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、544、545、546、683、684、685、686、687、688、689和690。

45.根據權利要求42所述的抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其中所述fc多肽是無效應的，所述fc多肽可具有例如lala(l234a、l235a)或aaa/lalaga(l234a、l235a、g237a)的突變。

46.根據權利要求38至45中任一權利要求所述的抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體呈fab、fab'或f(ab')2形式。

47.根據權利要求46所述的抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其中所述抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段包含：

48.根據權利要求46或47所述的抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其中所述抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段包含：

49.根據權利要求48所述的抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其中所述抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段包含：

50.根據權利要求38至49中任一權利要求所述的抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其中所述抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段選擇性地結合于fcγriiβ。

51.根據權利要求38至50中任一權利要求所述的抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段，其中所述抗fcγriiβ抗體或其抗原結合片段相對于fcγriiα選擇性地結合于fcγriiβ。

52.一種藥物組合物，其包含根據權利要求38至51中任一權利要求所述的抗體或其抗原結合片段和藥學上可接受的賦形劑。

53.一種治療受試者的自身免疫病癥的方法，所述方法包含施用藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求38至51中任一權利要求所述的抗體或其抗原結合片段和藥學上可接受的賦形劑。

54.根據權利要求53所述的方法，其中所述自身免疫病癥是類風濕性關節炎、斑禿、間質性膀胱炎、狼瘡(例如，狼瘡性腎炎)、慢性腎病(ckd)、自身免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、尋常型天皰瘡、牛皮癬、全身性硬皮病、白癜風、阿狄森氏病、1型糖尿病、自身免疫甲狀腺炎、奧德氏甲狀腺炎、格雷夫氏病、自身免疫卵巢炎、子宮內膜異位癥、自身免疫睪丸炎、干燥綜合征、自身免疫腸病、腹腔病、克羅恩病、顯微鏡下結腸炎、潰瘍性結腸炎、關節炎(例如，牛皮癬性關節炎、ibd相關關節炎或反應性關節炎)、肌肉纖維疼痛、重癥肌無力、溫抗體型溶血性貧血(waiha)、免疫性血小板減少癥、多發性硬化癥、慢性特發性脫髓鞘型多發性神經病變(cidp)、異位性皮膚炎或濕疹或它們的任何組合。

55.一種抑制b細胞激活的方法，所述方法包含施用藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求38至51中任一權利要求所述的抗體或其抗原結合片段和藥學上可接受的賦形劑。

56.根據權利要求55所述的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段選擇性地結合于fcγriiβ以抑制b細胞的激活。

57.一種核酸分子，其編碼根據權利要求38至51中任一權利要求所述的抗體或其抗原結合片段。

58.一種載體，其包含根據權利要求57所述的核酸分子。

59.一種細胞，其包含根據權利要求57所述的核酸分子或根據權利要求58所述的載體。

60.一種制備根據權利要求38至51中任一權利要求所述的抗體或其抗原結合片段的方法，所述方法包含將包含編碼所述抗體或其抗原片段的核酸分子的細胞在足以產生所述抗體或其抗原片段的條件下進行培養。