背景技術：

技術實現思路

1、本發明總體上涉及一種抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物包含通過抗體接頭共價連接至抗體的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺部分，其中所述抗體與腫瘤相關抗原或細胞表面受體結合。所述抗體綴合物組合物具有式i：

2、

3、或其藥學上可接受的鹽，

4、其中：

5、ab是抗體；

6、l是抗體接頭；

7、ig是異吲哚啉酮-戊二酰亞胺部分；并且

8、p是1至12的整數。

9、本發明的另一方面是一種抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物選自式ia和式ib：

10、ia

11、ib

12、其中取代基在本文中定義。

13、本發明的另一方面是一種異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物，所述化合物選自式iia和式iib：

14、iia

15、iib

16、其中取代基在本文中定義。

17、本發明的另一方面是通過使抗體的半胱氨酸氨基酸與異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物綴合而制得的抗體綴合物組合物。

18、本發明的另一方面是一種用于制備抗體綴合物的方法，所述方法包括使抗體的半胱氨酸氨基酸與異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物反應。

19、本發明的另一方面是一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的抗體綴合物組合物和一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、媒劑、載體或賦形劑。

20、本發明的另一方面是一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的藥物組合物，

21、本發明的另一方面是抗體綴合物組合物在制造用于治療哺乳動物的癌癥的藥劑中的用途。

22、本發明的另一方面是用于治療癌癥的方法中的抗體綴合物組合物。

1.一種抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物包含通過抗體接頭共價連接至抗體的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺部分，其中所述抗體與腫瘤相關抗原或細胞表面受體結合。

2.如權利要求1所述的抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物具有式i：

3.如權利要求2所述的抗體綴合物組合物，其中所述異吲哚啉酮-戊二酰亞胺部分的酚氧連接至所述抗體接頭。

4.如權利要求2所述的抗體綴合物組合物，其中所述異吲哚啉酮-戊二酰亞胺部分的戊二酰亞胺基團的氮連接至所述抗體接頭。

5.如權利要求2所述的抗體綴合物組合物，其中選自聚甘氨酸、聚肌氨酸、聚亞乙基氧基(peg)、c1-c40雜烷基和糖苷或它們的組合的增溶單元連接至：(1)酚氧，或(2)所述異吲哚啉酮-戊二酰亞胺部分的戊二酰亞胺基團的氮。

6.如權利要求5所述的抗體綴合物組合物，其中所述增溶單元的末端是選自以下的基團：氨基酸、氨基、羥基、氫、羧酸、甘油，或糖諸如季戊四醇、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藻糖醇、異麥芽酮糖醇，或它們的組合。

7.如權利要求2所述的抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物選自式ia和式ib：

8.如權利要求1至7中任一項所述的抗體綴合物組合物，其中所述抗體接頭共價連接至所述抗體的半胱氨酸氨基酸。

9.如權利要求8所述的抗體綴合物組合物，其中所述抗體是半胱氨酸工程化抗體。

10.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中m是0。

11.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中m是1。

12.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中m是2。

13.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中x1是ch2。

14.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中x1是c(=o)。

15.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中x1是n=n。

16.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中x2包含-nhc(=o)nh-基團。

17.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中x2選自由以下組成的組：c1-c12雜烷基、-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基)和-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基二基)-(c1-c12雜烷基)。

18.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中x2是-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基)。

19.如權利要求17所述的抗體綴合物組合物，其中x2是-ch2nhc(=o)nh-(c6-c20芳基)。

20.如權利要求18所述的抗體綴合物組合物，其中x2是：

21.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中x3是o。

22.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中x3包含-nhc(=o)nh-基團。

23.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中x3是-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基二基)-(c1-c12雜烷基二基)。

24.如權利要求23所述的抗體綴合物組合物，其中x3是-ch2nhc(=o)nh-(c6-c20芳基二基)-(c1-c12雜烷基二基)。

25.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中式ia的x3選自-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基二基)-o-、-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基二基)-n(ra)-和-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基二基)-(c1-c12雜烷基二基)。

26.如權利要求25所述的抗體綴合物組合物，其中x3是-ch2ch2ch2nhc(=o)nh-(c6-c20芳基二基)-o-。

27.?如權利要求25所述的抗體綴合物組合物，其中x3選自以下結構：

28.?如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中x3選自：

29.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，其中x3是-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基)。

30.?如權利要求29所述的抗體綴合物組合物，其中x3選自：

31.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物具有式ia：

32.如權利要求31所述的抗體綴合物組合物，其中x2是-oh并且n是1。

33.如權利要求31所述的抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物選自以下結構：

34.如權利要求31所述的抗體綴合物組合物，其中x4是h。

35.如權利要求31所述的抗體綴合物組合物，其中x4選自由以下組成的組：c1-c12雜烷基、-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基)、-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基二基)-(c1-c12雜烷基)和-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基二基)-o-(c2-c20雜環基)。

36.如權利要求35所述的抗體綴合物組合物，其中x4是-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基二基)-o-(c2-c20雜環基)，并且c2-c20雜環基是葡萄糖醛酸苷。

37.?如權利要求31所述的抗體綴合物組合物，其中式ia的x4選自以下各式：

38.如權利要求7所述的抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物具有式ib：

39.如權利要求38所述的抗體綴合物組合物，其中n是2、3或4并且x2中的一者是-oh。

40.如權利要求38所述的抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物選自以下結構：

41.如權利要求38所述的抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物具有式ib，其中x5選自-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基二基)和-(c1-c6烷基二基)-(c6-c20芳基二基)。

42.如權利要求38所述的抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物選自式ic-g：

43.如權利要求42所述的抗體綴合物組合物，其中r是-ch3并且na是1。

44.如權利要求42所述的抗體綴合物組合物，其中n是2、3或4并且x2中的一者是-oh。

45.?如權利要求38所述的抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物選自式ih和式ii：

46.如權利要求45所述的抗體綴合物組合物，其中x5a的c2-c20雜環基是葡萄糖醛酸苷。

47.如權利要求46所述的抗體綴合物組合物，其中x5a是：

48.如權利要求45所述的抗體綴合物組合物，其中l具有以下結構：

49.如權利要求48所述的抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物選自式ij-m：

50.如權利要求49所述的抗體綴合物組合物，其中l1是鍵并且l1a是f。

51.如權利要求2所述的抗體綴合物組合物，其中所述抗體接頭包含自裂解基團。

52.如權利要求2所述的抗體綴合物組合物，其中所述抗體接頭包含肽單元。

53.?如權利要求2所述的抗體綴合物組合物，其中l具有下式：

54.如權利要求53所述的抗體綴合物組合物，其中ig通過str連接至l。

55.如權利要求53所述的抗體綴合物組合物，其中ig通過pep連接至l。

56.如權利要求53所述的抗體綴合物組合物，其中ig通過im連接至l。

57.如權利要求53所述的抗體綴合物組合物，其中l是分支鏈接頭并且str共價連接至：(i)所述抗體；和(ii)增溶單元，其包含選自以下的基團：聚甘氨酸、聚肌氨酸、聚亞乙基氧基(peg)和糖苷或它們的組合，其中所述增溶單元的末端是選自以下的基團：氨基酸、氨基、羥基、氫、羧酸、甘油，或糖諸如季戊四醇、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藻糖醇、異麥芽酮糖醇，或它們的組合。

58.如權利要求57所述的抗體綴合物組合物，其中所述增溶單元和共價連接至str的所述增溶單元的末端選自以下結構：

59.?如權利要求57所述的抗體綴合物組合物，其中l是分支鏈接頭并且pep共價連接至：(i)?str和im或ig；和(ii)增溶單元，其包含選自以下的基團：聚甘氨酸、聚肌氨酸、聚亞乙基氧基(peg)和糖苷或它們的組合，其中所述增溶單元的末端是選自以下的基團：氨基酸、氨基、羥基、氫、羧酸、甘油，或糖諸如季戊四醇、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藻糖醇、異麥芽酮糖醇，或它們的組合。

60.?如權利要求57所述的抗體綴合物組合物，其中l是分支鏈接頭并且im共價連接至：(i)?ig；和(ii)增溶單元，其包含選自以下的基團：聚甘氨酸、聚肌氨酸、聚亞乙基氧基(peg)和糖苷或它們的組合，其中所述增溶單元的末端是選自以下的基團：氨基酸、氨基、羥基、氫、羧酸、甘油，或糖諸如季戊四醇、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藻糖醇、異麥芽酮糖醇，或它們的組合。

61.如權利要求53所述的抗體綴合物組合物，其中str具有以下結構：

62.如權利要求61所述的抗體綴合物組合物，其中r1選自-(ch2)5-和-ch2ch2-。

63.如權利要求61所述的抗體綴合物組合物，其中r1選自c6-c20芳基二基、(c6-c20芳基二基)-(c1-c12烷基二基)和(c6-c20芳基二基)-(c1-c12雜烷基二基)。

64.如權利要求61所述的抗體綴合物組合物，其中str選自以下結構：

65.如權利要求64所述的抗體綴合物組合物，其中str選自以下結構：

66.如權利要求65所述的抗體綴合物組合物，其中l1或l2包含增溶單元，所述增溶單元選自聚甘氨酸、聚肌氨酸、聚亞乙基氧基(peg)和糖苷或它們的組合。

67.如權利要求66所述的抗體綴合物組合物，其中l1或l2包含具有以下結構的葡萄糖醛酸：

68.如權利要求65所述的抗體綴合物組合物，其中l1或l2選自(n(ch3)ch2c(=o))q、(n(ch3)ch2ch2c(=o))q、n(ch3)ch2ch2och2ch2c(=o))q、(ch2ch2o)q、(ch2ch2o)q-c(=o)和(ch2ch2o)q-ch2，其中q是2至20的整數。

69.如權利要求53所述的抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物選自以下各式：

70.如權利要求53所述的抗體綴合物組合物，其中n是1，m是1，并且pep-im具有下式：

71.如權利要求70所述的抗體綴合物組合物，其中aa獨立地選自天然存在的氨基酸的側鏈。

72.如權利要求71所述的抗體綴合物組合物，其中aa獨立地選自h、-ch3、-ch(ch3)2、-ch2(c6h5)、-ch2c(o)nh2、-ch2ch2co2h、-ch2co2h、-ch2ch2ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2nhc(nh)nh2、-ch2ch(ch3)2、-ch2so3h和-ch2ch2ch2nhc(o)nh2；或兩個aa形成5元環脯氨酸氨基酸。

73.如權利要求70所述的抗體綴合物組合物，其中pep-im包含至少一個被c1-c40雜烷基取代的天然或非天然氨基酸側鏈aa。

74.如權利要求73所述的抗體綴合物組合物，其中c1-c40雜烷基包含增溶單元，所述增溶單元選自聚甘氨酸、聚肌氨酸、聚亞乙基氧基(peg)和糖苷或它們的組合。

75.如權利要求74所述的抗體綴合物組合物，其中所述增溶單元選自(n(ch3)ch2c(=o))q、(n(ch3)ch2ch2c(=o))q、n(ch3)ch2ch2och2ch2c(=o))q、(ch2ch2o)q、(ch2ch2o)q-c(=o)和(ch2ch2o)q-ch2，其中q是2至20的整數。

76.如權利要求70所述的抗體綴合物組合物，其中y是2，pep是二肽，并且pep-im具有下式：

77.如權利要求76所述的抗體綴合物組合物，其中所述二肽選自ala-ala、val-cit和phe-ala。

78.如權利要求76所述的抗體綴合物組合物，其中aa1是-ch(ch3)2，并且aa2是-ch2ch2ch2nhc(o)nh2。

79.如權利要求76所述的抗體綴合物組合物，其中aa1和aa2各自是-ch3。

80.如權利要求70所述的抗體綴合物組合物，其中y是3，pep是三肽，并且pep-im具有下式：

81.如權利要求70所述的抗體綴合物組合物，其中y是4，pep是四肽pep-im，并且具有下式：

82.?如權利要求70所述的抗體綴合物組合物，其中z是1并且im具有下式：

83.?如權利要求82所述的抗體綴合物組合物，其中r7具有下式：

84.如權利要求83所述的抗體綴合物組合物，其中r8是h。

85.如權利要求83所述的抗體綴合物組合物，其中r8是-ch3。

86.如權利要求82所述的抗體綴合物組合物，其中im選自以下各式：

87.如權利要求82所述的抗體綴合物組合物，其中im選自以下各式：

88.?一種異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物，所述化合物選自式iia和式iib：

89.如權利要求88所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物，其中

90.如權利要求89所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物，其中pep-im選自以下結構：

91.如權利要求89所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物，其中z-str1具有以下結構：

92.如權利要求91所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物，其中r1選自-(ch2)5-和-ch2ch2-。

93.如權利要求91所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物，其中r1選自c6-c20芳基二基、(c6-c20芳基二基)-(c1-c12烷基二基)和(c6-c20芳基二基)-(c1-c12雜烷基二基)。

94.如權利要求89所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物，其中z-str1選自以下結構：

95.如權利要求89所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物，其中z-str1具有以下結構：

96.如權利要求95所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物，其中l1或l2包含增溶單元，所述增溶單元選自聚甘氨酸、聚肌氨酸、聚亞乙基氧基(peg)和糖苷或它們的組合。

97.如權利要求95所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物，其中l1或l2選自(n(ch3)ch2c(=o))q、(n(ch3)ch2ch2c(=o))q、n(ch3)ch2ch2och2ch2c(=o))q、(ch2ch2o)q、(ch2ch2o)q-c(=o)和(ch2ch2o)q-ch2，其中q是2至20的整數。

98.?一種異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，所述化合物選自式iii：

99.如權利要求98所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中m是0。

100.如權利要求98所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中m是1。

101.如權利要求98所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中m是2。

102.如權利要求98所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中x1是ch2。

103.如權利要求98所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中x1是c(=o)。

104.如權利要求98所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中x1是n=n。

105.如權利要求98所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中x2包含-nhc(=o)nh-基團。

106.如權利要求98所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中x2選自由以下組成的組：c1-c12雜烷基、-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基)和-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基二基)-(c1-c12雜烷基)。

107.如權利要求98所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中x2是-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基)。

108.如權利要求107所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中x2是-ch2nhc(=o)nh-(c6-c20芳基)。

109.如權利要求106所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中x2是：

110.如權利要求98所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中x4是h。

111.如權利要求98所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中x4選自由以下組成的組：c1-c12雜烷基、-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基)、-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基二基)-(c1-c12雜烷基)和-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基二基)-o-(c2-c20雜環基)。

112.如權利要求111所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中x4是-(c1-c12雜烷基二基)-(c6-c20芳基二基)-o-(c2-c20雜環基)，并且c2-c20雜環基是葡萄糖醛酸苷。

113.?如權利要求112所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，其中式ia的x4選自以下各式：

114.如權利要求98所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺化合物，所述化合物選自表1a。

115.一種抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物通過使抗體的半胱氨酸氨基酸與如權利要求88所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物綴合而制得。

116.一種抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物通過使抗體的半胱氨酸氨基酸與選自表2的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物綴合而制得。

117.一種用于制備抗體綴合物組合物的方法，所述方法包括使抗體的半胱氨酸氨基酸與如權利要求86所述的異吲哚啉酮-戊二酰亞胺接頭化合物反應，由此形成抗體綴合物組合物。

118.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的如權利要求1至87中任一項所述的抗體綴合物組合物和一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、媒劑、載體或賦形劑。

119.一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的如權利要求118所述的藥物組合物，其中所述癌癥選自血液腫瘤和實體腫瘤。

120.如權利要求119所述的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、三陰性乳腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌和淋巴瘤、彌漫性大b細胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡癌、白血病和急性骨髓性白血病(aml)。

121.如權利要求119所述的方法，其中所述癌癥是gspt1依賴性的。

122.如權利要求119所述的方法，其中所述抗體綴合物組合物調節所述患者體內的gspt-1水平。

123.如權利要求1至87中任一項所述的抗體綴合物組合物在制造用于治療哺乳動物的癌癥的藥劑中的用途。

124.如權利要求1至87中任一項所述的抗體綴合物組合物，所述抗體綴合物組合物用于治療癌癥的方法中。